（中国器审 2023-11-16）
骨组织病损治疗常需要对植入物和手术工具进行定制设计，相关的技术审评仍然基于医疗器械质量管理体系[1]对风险的控制，关注设计开发各环节间的交叉衔接。
一、临床需求的工程转化
定制产品的个体化适配设计，带来设计开发的诸多“不确定性”。故而须论证“定制式”设计的必需性，约束适用的病患，避免滥用所造成的风险不确定 [2]。一般会结合传统标准化产品开展类似手术治疗的既往经验，该“必要性”的论证，将与定制产品手术后临床确认内容相关联。所总结的临床需求应围绕病患的预期运动功能、植入时限、恢复正常生活的程度、手术时限、手术条件、手术切除及矫治范围，涵盖院内并发症及远期失效风险。所用软件及功能模块中涉及手术规划的，应获得产品注册证。
（一）影像学信息
骨组织定制设计依赖影像学数据的产生、处理，和解剖及结构模型的三维重建。技术审评关注影像设备及图像处理软件的参数要求。关注影像采集设备的管电流、管电压、窗宽、窗位等，所设定的扫描层厚、层间距、三维及多平面重建算法，摄片的特定角度及体位，组织影像数据在矢状面、冠状面、水平面、任意角度斜位、曲面的重组，快速成型中的横断面分层[3]。
影像数据处理过程关注对灰度、对比度等的调整，及图像预处理、平滑去噪、图像分割阈值范围等参数的设定，确保无偏差地区分骨与其他组织。关注三维模型重建对图像层距、像素值、灰度阈值、三维叠加运算方法的设定。关注主应力区（包括骨断端内固定与近关节面区域）曲面构造设计、修正的过程与结果，尤其对病损部位功能重建至关重要的镜像修复与点云数据补充 [4]。
（二） 附着与固定
软组织固位孔与螺钉固定孔影响着假体负荷。软组织固位孔恢复假体周围肌肉、韧带等合理解剖位置及力学功能、确保残留软组织覆盖并消除体内死腔；固定孔考虑钉周围骨量最大化及骨的应变限度。审评关注孔分布位置、数量、孔径、孔间距、边距，匹配内固定钉的螺纹参数与空间坐标，这些与骨结合区、解剖匹配区与主应力区及相应截骨矫形等手术规划紧密关联[5]，肌腱、韧带解剖位置改变对假体主应力区有独特的剪切、扭转负荷。
（三） 配套工具与手术规划
手术规划所限定的影像数据获取、产品设计定型、手术日三者间的时限，可减少病情变化对设计有效性的影响。审评关注截骨、骨填充、假体置入配套工具的病患解剖定位、测量标记和截骨区域测控组件的设计[6]，还关注模拟手术过程、验证术中工具可用性和假体适配性的病患解剖结构三维重建模型。术前后运动态与运动功能评估量表，应明确评估内容与定制产品设计参数、围手术期康复护理的关联[7]。
（四） 使用说明与设计规范
每件定制式产品均应有独特使用说明，明确使用边界包括截骨位置与产品结构几何尺寸。螺钉等残存骨内固定物的空间位置应有精确描述图（坐标系及坐标值）。为适应术中截骨及固定的可能变化，在一定尺寸梯度范围内有多规格备件。
一定解剖区域的产品应形成统一设计规范，明确该类定制产品设计的原则、步骤、输入细节、接受准则及相应检验规则[8]，明确骨结合区骨小梁多孔结构的孔径、丝径、孔隙率、通孔率，解剖匹配填充区网格结构单元三维点坐标[9]及主应力区几何结构等关键共性参数[10]，及多孔结构清洗验证、残余应力后处理等检测指标。
（五）设计规范的盲态复验
医师间背对背盲态设计交叉复验，可调整细化设计规范，减少医师因素造成的个体内差异。主刀医师外的一名同资质医师进行交叉设计，差异过大时引入第三名，直至差异局限于预定范围。审评关注差异限度和交叉复验时限的设定及揭盲结果，对交叉复验结果的统计，迭代累积相近病患与产品，明确个体间设计差异度[11]，与后续临床确认的相关性。满足特定资质的医师资源有限，若复验者盲态来源于其它医疗机构，审评将关注复验的多中心效应，更好地控制医师造成的个体内差异。无论病患个体内差异，还是个体间差异，都是临床确认基线风险分析的基础。
二、术前性能验证
每件产品须单独验证，关注每项测试的抽样量，确保统计学可靠性。验证包括有限元分析（FEA）、机械及生物力学测试、临床影像信息对比与设计评价等。
（一）有限元分析
FEA是力学验证的基础，审评关注产品最大应力判定过程及结论，包括应力模型的受力点、载荷分布、约束等边界条件、模型简化方法、应力集中结果偏离限度及网格收敛性分析的接受限等，确保产品分析中应力风险大于所有可能的实际工况加载[12]，一般针对最大主应力、应变与位移设定指标。
审评关注功能区划分、骨填充区和骨结合区多孔结构力学性能参数、主应力区表面处理对材料力学性能的影响、软组织力学参数的设定，这些关联着FEA建模。模型参数至少包括单元数量、尺寸、材料属性。
审评关注网格划分中对几何自由边和硬点的清理过程以判断失真度，以及体单元网格对长宽比、偏斜度、角度、雅可比和边界范围的明确。产品与骨、产品组件间接触区域、孔、角、螺纹等局部网格加密方式，网格收敛中应力变化限度也很重要[13]。多孔区与网格区的精细划分，可借助实物样件X射线CT探伤，辨识孔隙结构缺陷 [14]，保障模型仿真准确。模型修正与分析应明确动静态力学加载工况，静态明确载荷加载点与约束部位，动态明确步态等运动态载荷变化及施加点[15]。
FEA报告应呈现分析结果的全部图表，整体、组件和骨骼端应力/应变分布变化云图、数值曲线等。
（二）台架试验
FEA结果均应经所定制产品动静态力学实测验证，应明确测试样本量。审评关注既往经疲劳试验验证的FEA模型可涵盖的最大主应力、应变、位移、边界条件、应力/应变分布范围[16]。若新设计突破此计算边界，应触发新疲劳试验。
生物力学测试应考虑用模拟骨按植入模型构建工装，确保测试环境是仿真的力加载方式。骨小梁结构力学验证，尤骨结合区的力学验证及动物骨生长实验，需建立该解剖部位通用动物模型[17]，与力学生物学结果的可接受限[18]。测试均需建立在对既往数据分析的基础上，明确未进行新试验的原因。
（三）影像对比与设计评价
临床影像信息重复采集与对比，也能验证产品性能的一部分。医师对解剖学及产品预期作用进行评估，应限定评估量表，明确量化指标。审评将关注评估结果的统计分析。
三、临床确认
针对患者影像数据获取的正确性、临床诊断与影像诊断的一致性、病理模型的细化程度与准确性、图像分割重建、模型构建、手术规划与工具的匹配性、植入物与病理模型的匹配性、镜像拟合重建合理性、各功能区的划分合理性等[19]进行的设计评价，本身属于临床确认的一部分。在术前完成解剖匹配性与功能适配性评估的基础上，审评关注设计确认单内容与参数，尤其新病例设计调整结果的汇总统计。
定制产品的个体间变异性大，设计确认基于既有类似病例所累积的传统治疗数据、仿真台架模型及动物模型的力学性能评价，无法在上市前完成大规模临床研究。临床确认应有更灵活、更严谨并动态调整的研究方法，围绕临床预期用途延伸至上市后临床研究。审评关注预先制定的长期临床研究与统计分析计划（包括数据统计步长/周期），以进行主动的、前瞻的、有计划的上市后临床研究。按照既定程序，企业依据前序产品评价指标的累积汇总优效趋势，持续改进后续产品设计[20]。定制式产品注册证备注常带有其它上市后研究的要求，上市前临床确认应符合附带条件批准的法规和技术规章，并转化为与所研发产品相关内容与参数，制定阶段性临床研究方案，设定期中分析节点及可接受的统计学要求。
总体来讲，骨组织病损治疗用定制产品的设计开发，仍然以基本的质量管理体系为准绳，但在输入、输出、评审、验证和确认环节呈现一定的交叉重叠，对其定制设计的审评关注点，如表1所概括[21]。然而本文的审评关注点并不等同于设计开发质量体系的内容，也并非技术审评的全部关注点。
表1 骨组织病损植入器械定制设计的审评关注点
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审评四部 郭晓磊 供稿
（转载自国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心网站）