（原创 2023-05-19 CMDE 中国器审）
摘要：我国骨缺损修复需求巨大，同时在人口老龄化和高值医用耗材集中带量采购等大背景下，相关产品的注册申报和创新需求大大增加。本文通过梳理已上市产品的数据，归纳总结了该类产品的主要分类，同时展望其研究发展方向。
关键词：骨填充、骨缺损修复、同种异体、钙盐类骨填充植入物。
骨修复材料作为骨缺损修复的重要医疗器械，相关研究一直是骨缺损修复的重点内容，在医疗器械分类目录中也单独成为一类，是比较重要的一类骨科植入类医疗器械。我国每年因事故、骨科疾病造成的骨功能障碍患者超过600万人，临床对于骨缺损填充修复材料的需求旺盛。2020年我国骨科填充修复材料行业的市场规模为55.3亿元，预计2023年我国骨修复材料行业的市场规模将达到96.9亿元，较大的市场需求将催生众多新产品[1、2]。
一、概述
该类产品属于《医疗器械分类目录》中分类编码为13-05的骨科填充和修复材料，按照其预期用途和结构组成的不同可进一步划分为“01丙烯酸树脂骨水泥”、“02钙盐类骨填充植入物”、“03 同种异体骨修复材料”和“04 金属填充物”四种。其中添加骨形态发生蛋白质-2（BMP-2）的则单独作为一类，其分类编码为13-10-05。
二、产品分类及特点
1. 金属类
金属类填充物通常采用钽金属、钛或钛合金等材料制成，具有多孔结构或粗糙表面。根据使用部位的不同，具有特定形状。该类产品通常为生物相容性较好的金属材料，采用特殊的加工工艺，如增材制造、化学蒸汽沉积等工艺加工多孔结构，通过模拟骨小梁结构实现骨长上。
2. 无机盐类
《钙磷/硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》中指出，钙磷/硅类骨填充材料包括人工合成的磷酸钙类生物陶瓷、钙硅类生物活性玻璃、磷酸钙类骨水泥，适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充，即四肢和脊柱的非结构性植骨。
（1）磷酸钙类生物陶瓷
磷酸钙类生物陶瓷主要包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙及其组成的双相磷酸钙陶瓷。该类产品一般由磷酸钙粉体和粘结剂混合制成浆料，经不同的造孔方法（如造孔剂法、气体造孔法、化学发泡法等）制造出多孔结构，成型后经高温烧制而成。
（2）钙硅类生物活性玻璃
常见的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系统，包括网络形成体SiO2、玻璃网络外体Na2O、CaO和磷氧四面体，如45S5系列等，是由高温熔制而成的无规则网络结构的非晶态固体物质，一般为粉体或颗粒状，在体内其表面通过与体液离子交换而沉积为低结晶度的碳酸羟基磷灰石层。
（3）磷酸钙类骨水泥
磷酸钙类骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加剂组成，固相成分一般由两种及以上的粉末状磷酸钙盐（含偏酸性的磷酸钙盐和偏碱性的磷酸钙盐）混合而成；液相成分可为生理盐水、稀磷酸等；添加剂为促进凝固、提高强度、改善抗溃散性能、调节降解性能等目的而添加。固相和液相按照规定比例混合均匀后，得到可塑形的糊状物，通过一系列水化反应生成弱结晶的羟基磷灰石晶体，在体内环境下逐渐固化。水化反应副产物之间的酸碱反应保证水化反应的持续进行。常规的磷酸钙类骨水泥固化后仅形成微孔，吸收过程由表及里逐层进行。值得一提的是，由于磷酸钙类骨水泥抗压强度较低，脆性较大，固化时间长等缺点，大大限制了其使用。
（4）其他
此外还有少数人工骨材料采用硫酸钙制成。但该类上市产品较少，应用也具有一定局限性。
3. 同种异体
通常由同种异体骨经过加工制备而成。不含活细胞成分。该类产品重点关注供体来源和加工工艺。目前，主流的处理同种异体骨的工艺为冷冻干燥。
4. 动物源性材料
该类产品包括动物源性骨填充材料以及含胶原的骨填充材料。其中骨填充材料的动物来源通常为牛，而胶原通常是来源于猪或牛的I型胶原蛋白。动物源性医疗器械的要求可详见《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》。
5. 有机高分子材料
该类骨填充材料主要为丙烯酸树脂骨水泥。通常由粉体和液体组成。一般采用甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯共聚物等材料制成。粉体和液体一般经混合搅拌后使用。通常用于植入物与活体骨的粘合固定或骨缺损的填充。
此外，发现也有用聚醚醚酮（PEEK）材料制造的填充块类产品。
6. 复合材料
除了上述几种材料外，研究者还通过将不同种类的骨填充材料的混合产品，如胶原+羟基磷灰石、以天然珊瑚为原料的羟基磷酸钙、碳酸钙和β-磷酸三钙三种组分的混合体以及β-磷酸三钙和聚L-丙交酯-ε-己内酯的复合材料，实现骨缺损填充和融合。
三、研究展望
随着部分地区启动了骨水泥等骨填充产品的集中带量采购，该类产品的带量采购覆盖面也将越来越广。带量采购后成熟产品价格必然会下降，实现让利于民。但对于生产企业而言，除了成熟产品的生产供应，还应着眼未来，立足创新，推动企业自身的发展。通过分析已上市产品的布局，提出以下建议：
首先，从已上市产品来看，大部分以颗粒状或一定几何外形的多孔结构块（如柱状、块状、圆柱状等）组成，均用于非承重部位的填充。但近年来，有越来越多的研究着眼于承重部位大段骨的填充。2023年3月，就有一款用于治疗大段骨缺损重建治疗的产品上市，该产品主要采用3D打印技术，基于医工交互平台，实现因创伤、肿瘤等导致的大段骨缺损的治疗。
其次，已上市产品主要用于硬骨组织缺损的填充和修复，忽略了软骨的修复。近年来也有研究开始以软骨修复为突破点，开展创新性研究。2017年，胶原蛋白软骨再生载体通过国家药监局创新医疗器械特别审批申请审查，并于2023年3月获得批准。《中国药品监管科学行动计划第二批重点项目发布》中也将软骨再生材料作为一项研究内容，可见相关领域产品具有一定的研究价值和应用前景。
第三，由于磷酸钙类骨水泥产品的局限性，目前的主流骨水泥产品均为丙烯酸类骨水泥。但是其生物相容性差、单体残留毒性、反应过程中的放热等因素均不可忽略。因此基于磷酸钙类骨水泥良好的生物相容性、可降解性、无毒性等优势，可通过改良此类产品，解决其使用过程中的缺点，从而获得更好的临床表现。
总而言之，越来越多的企业意识到创新是当下企业发展的出路，不应停留在仿制阶段，也不应为了“创新”而“创新”。应当基于行业发展和患者需求，提供更好的治疗方案，这样才能实现长足发展。
参考文献：
[1] 中商网.集采压力下，骨缺损修复领域新增长点在哪里.凤凰网.2022年10月20日.
[2] 吉林省商务信息中心.通化市可控降解骨植入复合材料生产加工项目.投资吉林.2023年4月20日.
阿茹罕 审评四部 供稿
（转载自国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心网站）