（中国器审 2024年12月13日）
一．背景
同种异体植入性医疗器械是以同种来源组织为原料加工或组成的产品，例如同种异体骨、同种异体肌腱、生物羊膜等。同种异体骨具有与自体骨最为类似的结构，经冻干、辐照或化学处理后降低了免疫原性，同时又保有一定的生物学活性，植入后组织相容性良好，安全性高，临床疗效仅次于自体骨材料，具有其他人工合成材料无可比拟的优越性，近年来该类产品的注册申报量逐渐增多。然而同种异体骨植入产品具有一定特殊的风险性，如病毒传播风险、免疫排斥风险、安全有效风险等，并且存在伦理学问题，对于监管机构政策制定和企业研发生产都是较大的挑战。本研究整理了同种异体骨植入物在美国的监管现状，旨在探究该类产品在国际领域的监管思路。
二．美国的监管法规
1984年，美国出现了第一例因人体组织移植而导致艾滋病病毒（HIV）感染的病例，引发美国疾病控制与预防中心（CDC，Centers for Disease Control and Prevention）和美国食品及药物管理局（FDA，Food and Drug Administration）的重视。对此，FDA表示亟需保护公众健康，避免因移植带有艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等传染病病毒的组织而导致疾病传播，并于1993年紧急发布且立即执行一项临时性条例，要求对用于移植的人体组织进行供体筛查和特定传染病检测，并保留完整记录[1]。1997年，FDA对其进行说明和修正，最终颁布了《美国联邦法典》第21章第1270部分（21 CFR Part 1270），对人体组织移植进行监管[2]。同年FDA提出基于风险的分级监管方法，涉及产品范围更广。在汇总公众和利益相关者的反馈意见后，于2001年发布了《美国联邦法典》第21章第1271部分（21 CFR Part 1271）。21 CFR Part 1270和21 CFR Part 1271法规、《联邦食品、药物和化妆品法案》（FD&C法案）和《公共健康服务法案》（PHS法案）共同组成了对人类细胞、组织、由人类细胞或组织组成的产品（HCT/Ps，human cells, tissues, and cellular and tissue-based products）的法律法规监管框架。
三．美国对HCT/Ps产品的分类管理
1.低风险HCT/Ps产品
FDA在21 CFR Part 1271法规中规定了HCT/Ps涵盖的产品类型，包括但不仅限于骨骼、韧带、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、来自外周血和脐带血的造血干细胞/祖细胞、经过改造的自体软骨细胞、人工合成基质上的表皮细胞、精液或其他生殖组织[3]。依据该法规第10小节以及2020年FDA补充发布的《HCT/Ps的监管考虑：最低限度处理和同源性使用》工作指南[4]，当HCT/Ps产品完全符合以下四项要求时：（1）最低限度处理，即不改变结构性组织的原始特性，不改变细胞或非结构性组织的生物学特性；（2）仅供同源性使用，即在受体中具有与供体相同的基本功能；（3）不与其他产品组合使用；（4）不具有全身性作用，其主要功能不依赖于活细胞的代谢活动，则该产品将认为是低风险产品，由FDA下设的生物制品审评与研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）管理，仅受PHS法案第361章的监管。这类产品的来源和风险相对可控，制备过程对产品本身特性无较大影响，监管的主要目的是防止传染病在供体和受体间的传播。因此这类低风险HCT/Ps产品无需经过上市前审批，生产运营该产品的机构仅需每年在FDA注册，并提供相关所有HCT/Ps产品信息即可。机构职能涉及人体细胞或组织的回收、筛查、处理、储存、标签、包装和销售，以及细胞或组织供体的筛选和测试。
2.高风险HCT/Ps产品
不能完全满足上述四项要求的HCT/Ps产品属于高风险产品，依其产品特性可归类为药品、器械和/或生物制品，除了受21 CFR Part 1271法规约束外，还受PHS法案第351章、FD&C法案及相关规定的监管，需要FDA批准方可用于临床试验，并在验证其安全有效性后方可上市销售。FDA在2015年发布的合规计划指导手册（Compliance Program Guidance Manual）中指出[5]，高风险HCT/Ps产品中：
（1）用于人类细胞治疗和基因治疗的产品，如经培养的软骨细胞、经培养的神经细胞、用于免疫疗法的淋巴细胞、基因治疗产品、人类克隆产品、用于基因治疗的人类细胞遗传物质、非亲属的同种异体造血干细胞、非亲属供体淋巴细胞输注产品，受生物制品审评与研究中心（CBER）监管；
（2）由人体组织构成的器械产品，如角膜透镜、储存的脐带静脉植入物、人源性胶原蛋白、用于A-V转流的股静脉，受FDA下设的医疗器械和辐射健康中心（CDRH，Center for Device and Radiological Health）监管；
（3）对于组合产品，含有添加剂（甘油、透明质酸钠、硫酸钙、明胶、胶原蛋白等）的脱矿骨产品，归类为器械；骨与肌腱组合使用的同种异体植入物，归类为器械；在合成膜上或与胶原共培养的细胞，可归类为器械或者生物制品。组合产品的监管机构选择需结合其产品特征而定。
3.同种异体骨植入材料的监管分类
对于受CBER监管的机构及其产品，FDA的HCT/Ps官方数据库（HCTERS，Human Cell And Tissue Establishment Registration）可查询已授予认证标识（FEI，FDA Establishment Identifier）的机构，且附对应产品列表[6]。截止至2024年4月，有效注册的机构共有2331家，涉及“骨骼”产品的机构共703家。例如美国著名的非营利组织MTF Biologics，可查询到的注册于不同城市的机构共有8家，机构职能涉及筛查、储存、销售等，产品类型涉及同种异体骨、生物羊膜、同种异体皮肤等。该机构生产的同种异体骨移植产品AlloQuent™，保留原骨骼结构特性，可用于颈椎前路手术、腰椎前路和后路手术；另一产品Trinity ELITE™，由松质骨、脱矿皮质骨和活细胞构成，用于治疗骨缺损疾病。
对于受CDRH监管的机构及其产品， FDA的医疗器械上市前通知即510(k)数据库，可查询归属于医疗器械的产品上市情况[7]。根据上述分类，含有添加剂的脱矿骨产品归类为器械。设置器械名称为脱矿骨（“DBM”或“Demineralized Bone Matrix”），分组为骨科或齿科（“Orthopedic”或“Dental”），截止至2024年4月共检索到44条的510(k)号码，且产品在美国均属于II类医疗器械。例如Medtronic公司所生产的ProgenixTM DBM Putty，由DBM、牛胶原蛋白和海藻酸钠组成，归属骨科器械的产品（K060794）可用于非承重性骨缺损的填充；归属于口腔科器械的产品（K080462）可用于牙槽骨及颌面部骨缺损的填充修复。再比如Nanotherapeutics公司所生产的NanoFUSE® DBM（K142104），由DBM、人工合成生物活性玻璃和猪明胶组成，可用于常规的骨缺损填充，也可与自体骨移植物结合作为脊柱后外侧的骨移植物扩展器使用。
四．同种异体骨相关不良事件
自1985年最后一例因骨移植导致HIV感染的病例报道后，美国境内再未报道过有明显证据的艾滋病或肝炎的传播[8]。然而在2021年，美国全境内多处爆发因结核分枝杆菌（Mtb，M. tuberculosis）引发的结核病，发病率和死亡率均高，调查发现该疫情与某公司的某一批次含有活细胞的同种异体骨植入产品有关[9]。该批次产品来自一位已故的80岁男性捐赠者，生前未检测出结核病，无相关临床症状或体征。其捐赠的骨骼加工成154个单元后分发至美国20个不同的州省，共有113名受试者植入136个单元，其中有8人在接收到结核病疫情通知前后死亡，有87名受试者确诊患结核病。在召回的8个未使用单元中均检测到了Mtb，且与确诊受试者体内Mtb的基因一致性超过99.99%。
2023年，美国又第二次出现与2021年极为相似的结核病疫情[10]。7月，美国疾病控制与预防中心（CDC）收到报告称两名来自不同州省的患者，在接受脊柱外科手术后被诊断患有肺结核。该手术使用了的带有活细胞的同种异体骨产品，捐赠者死于肺炎和败血症，无任何结核病风险因素记录。CDC与FDA紧急组织调查，确认植入该批产品的36名受试者中，共5人经实验室诊断确诊结核病，至少有10名其他受试者的临床体征或症状与结核病相符，最初报告患病的2人因结核病死亡。召回的未使用单元与受试者体内Mtb的基因高度一致，证实了同种异体骨产品为传播源。
目前FDA现行法规不要求对器官或组织的捐赠者进行结核病检查结核病风险因素评估，也通常不对Mtb进行检测。CDC和FDA对两次疫情高度重视，迫切表示需改进供体筛查和基于培养的实验室检测，降低因同种异体植入物导致的结核病传播风险。FDA表示目前正在评估这一风险，制定适当的缓解策略和检测方案。
参考文献：
[1]白玉龙, 耿广平, 陈维明. 美国组织库及组织修复材料的发展近况[J]. 国际生物医学工程杂志. 2020, 第43卷第6期.
[2]Mendicino, M., Fan, Y., Griffin, D. Current state of U.S. Food and Drug Administration regulation for cellular and gene therapy products: potential cures on the horizon[J]. Cytotherapy. 2019, 21(7):699-724.
[3]FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/tissue-tissue-products.
[4]FDA. Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use.
[5]FDA. Compliance Program Guidance Manual.
[6]FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cber/CFAppsPub/tiss/index.cfm.
[7]FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm.
[8]裴国献, 陆海波. 同种异体骨移植[M]. 北京：科学技术文献出版社, 2007.7.
[9]Schwartz, N.G., Hernandez-Romieu, A.C., Annambhotla, P. Nationwide tuberculosis outbreak in the USA linked to a bone graft product: an outbreak report[J]. The Lancet Infectious Diseases. 2022, 22(11):1617-1625.
[10]Wortham, J.M., Haddad, M.B., Stewart, R.J. Second Nationwide Tuberculosis Outbreak Caused by Bone Allografts Containing Live Cells — United States, 2023[J]. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2024, 72(5253):1385–1389.
器械长三角分中心 尤茗语 供稿
（转载自国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心网站）